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En 1971, le journaliste Raoul Duke, accompagné de son avocat, maître Gonzo, est en route pour Las Vegas. Il a été chargé d’y couvrir un événement sportif majeur, les 400 miles de Las Vegas, une course de motos aux allures de kermesse populaire.
Mais ce reportage n’est qu’un prétexte car Duke et Gonzo ont emmené avec eux toute une panoplie des drogues les plus diverses (mescaline, LSD, cocaïne, marijuana, poppers, et même de l’éther), et comptent bien s’adonner à leur consommation tout au long de leur séjour, cherchant à échapper à la cynique réalité des années 1970 et à retrouver le véritable esprit du « rêve américain » qui animait les années 1960.
Ils prennent en route un auto-stoppeur mais celui-ci est rapidement effrayé par leur comportement irrationnel et prend la fuite. À leur arrivée à l’hôtel, Duke est en pleine montée d’acide et ses hallucinations attirent l’attention sur lui.
Le lendemain, Duke se rend au départ de la course pour y faire son reportage avec le photographe Lacerda. Mais Duke a encore des hallucinations, renvoie Lacerda et retourne à l’hôtel. Duke et Gonzo prennent de la mescaline et de l’éther et vont au casino Bazooka Circus. L’état de Gonzo les pousse cependant à en partir assez vite. Duke raccompagne Gonzo à leur suite d’hôtel et l’y laisse seul un moment mais, quand il revient, Gonzo a absorbé du LSD et a saccagé la chambre.
Duke parvient finalement à calmer Gonzo et s’endort après avoir écrit une partie de son article. Le lendemain matin, il découvre que Gonzo a pris l’avion pour Los Angeles. Devant les dégâts et la note faramineuse du service aux chambres, Duke prend la fuite en voiture. Un policier arrête Duke près de Baker mais le laisse repartir. Duke appelle Gonzo et celui-ci l’informe qu’il a réservé pour eux une suite à l’hôtel Flamingo afin de couvrir un congrès de la police sur les stupéfiants.
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